抗癫痫药物介绍丙戊酸钠

癫痫是一种慢性神经系统疾病，其医治主要是服用抗癫痫药物（AED），所以药物需要长时间而有规律地服用。

理想的AED应符合以下标准：

①有广谱抗癫痫作用，可以较长时间运用；

②无严重或慢性不良反应，无致畸作用；

③有多种剂型可供选择，可经多种途径给药；

④生物利用度较高，人体内进程较稳定，容易透过血脑屏障，可以快速进入脑内发挥疗效，无肝药酶引诱作用，与其他AED或其他类型药物无相互作用。

1974年丙戊酸（VPA）应用于临床，首创了AED的新纪元。VPA为经常使用的广谱抗癫痫药物之一，因其抗癫痫谱广、临床效果好、起效快、复发率低、单药医治便可很好控制病情等优点而被临床广泛运用。VPA的药动学参数个体差异大，会受联合用药的影响，同时由于患者的年龄、体重等生理和原发疾病等病理因素和联合用药的影响，适时进行血药浓度监测，并根据血药浓度监测结果，及时调剂给药剂量，制定个体化给药方案，采取相应药学监护措施，使VPA的运用更安全、公道、有效。

1VPA的作用机制

VPA是一种不含芳香环也不含氮元素的ADE，目前已知的AED的作用机制有以下几点：

①阻滞钠离子通道：作用于电压依赖性钠离子通道，下降激活性的钠离子内流，减少神经元持续性动作电位发放的频率；

②增强突触后抑制性神经递质γ氨基丁酸（GABA）作用，以各种不同途径增强GABA活性，抑制动作电位的高频重复发放；

③增加突触前和突触后GABA的传递，通过负反馈作用，下降视前区及黑质突触前GABA释放；

④有关丙戊酸对γ羟丁酸（GHB）作用的研究表明，丙戊酸可以抑制GHB生成，而GHB可以致使动物出现类失神发作型癫痫发作，所以减少GHB释放对丙戊酸医治失神发作起到非常重要的作用。

由于丙戊酸存在着多种不同药效学作用，很难肯定哪种特定的神经化学或神经生理学作用与它的抗癫痫活性相干。

2VPA的药代动力学特点

丙戊酸在体内迅速代谢为多种药理活性产物，在人类的血浆和中枢神经系统中，丙戊酸的一种主要活性代谢产物是2en丙戊酸的反式异构体（反式2en丙戊酸），这类化合物作用最强，也是研究最广泛的丙戊酸活性代谢产物；在相同的动物模型中，反式2en丙戊酸与丙戊酸一样有效，而且常常具有比根源药物具有更强的作用。像其它许多抗癫痫药物一样，丙戊酸或其代谢产物的确切作用机制目前尚不清晰。注意的焦点多集中在丙戊酸对γ氨基丁酸的作用上，后者是中枢神经系统主要抑制性神经递质。

3VPA的用法和用量

癫痫的主要医治方法是药物医治，药物疗效及不良反应之间的关系已是临床医师面临的矛盾问题。VPA属广谱抗癫痫药物，它对大发作不如苯妥英钠及苯巴比妥，但对后二者无效者，用本药仍有效。对小发作的疗效优于乙琥胺。对精神运动性发作的疗效与卡马西平类似。

VPA的临床运用剂量为1560mg/kg/d，在肠道吸收完全，达峰时间14h，达稳态约34d，与血浆蛋白结合率为85%90%，散布容积为1.121.25L/kg，VPA主要在肝脏代谢，代谢物和少许原药经肾排泄，其有效浓度为50100mg/L。对经临床和脑电图确诊的单纯失神发作患者，单用VPA医治，根据患者的体重从最小剂量开始逐渐加量，最小量200mg/d，最大量1400mg/d。

4VPA的不良反应

VPA常用于抗癫痫，在精神科还可以作为心情稳定药，由于使用时间长，出现的不良反应较多。

①平静与认知：3磷腺苷经腺苷酸环化酶催化成环磷酸腺苷，VPA抑制腺苷酸环化酶，从而抑制环磷酸腺苷合成，当抑制皮质环磷酸腺苷合成时，引发平静和认知伤害；当抑制锥体外系环磷酸腺苷合成时，引发震颤；当抑制小脑环磷酸腺苷合成时，引发共济失调和驾驶功能伤害；当VPA血药浓度>100mg/L时，这些不良反应更明显。

②甲状腺功能消退：促甲状腺激素（TSH）能激活腺苷酸环化酶，增进3磷腺苷转化为环磷酸腺苷，环磷酸腺苷增进四碘甲腺原氨酸（T4）和三碘甲腺原氨酸（T3）合成，而T4和T3又反过来抑制TSH分泌；VPA抑制腺苷酸环化酶，顺次抑制环磷酸腺苷、T3和T4合成，TSH脱抑制性释放。

③体质量增加：抑制脂肪分解、葡萄糖代谢，进而增加体质量。

④引发皮肤营养不良，表现为银屑病（牛皮癣）；当发根营养不良时引发轻度脱发，发生率为12%。

⑤神经递质效应：VPA增加5HT能及多巴胺能作用，引发消化道症状，如恶心、呕吐、腹痛和腹泻，饭后服用可减轻，改服VPA缓释剂则进一步减轻。

⑥低肉碱血症：摄取不足和经肾脏排泄过量可以引发低肉碱血症，多种药物医治或营养缺少的癫痫患者服VPA，常见低肉碱血症。

⑦VPA可引发高钙血症，机制可能是甲状旁腺性能亢进，升高的甲状旁腺素增进骨质吸收，引发高钙血症。

5VPA与其他抗癫痫药物的相互作用

该药口服吸收快，作用完全，主要散布在细胞外液，在血中大部分与血浆蛋白结合。在抗癫痫的药物医治中，一般遵守单一用药原则，多数病例单独运用一种药物便可获得满意疗效，但固执的癫痫发作，有时需合联合用药，而抗癫痫药物的适用，常常存在着药物间的相互作用。

①巴比妥类：与VPA合并用药时，苯巴比妥血药浓度升高，而VPA的浓度则会下落。

②苯妥英钠为代表的乙内酰脲类：与VPA合用时，相互作用较复杂，对苯妥英钠血药浓度的影响不确定，而VPA的血药浓度则会因与苯妥英钠适用而下降。

③卡马西平：与VPA合用时，可致VPA血药浓度下降，而其本身血药浓度变化趋势不明显。

④虎魄酰胺类：与VPA适用可使其血药浓度增加，而VPA血药浓度则会下落。

⑤拉莫三嗪：合用时，VPA可抑制其代谢，延长其半衰期，较小的剂量到达较高的浓度，同时还可以减小拉莫三嗪的浓度波动，有利于癫痫症状的控制。

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